Articolo metodologico

Drug Repurposing Ipotesi Generation Con il "RE: Drugs sottili" Sistema

DOI:

10.3791/54948

⸱

11 dicembre 2016

 ,  ,  , 
1Department of Biomedical Informatics, The Ohio State University, 2Research Information Solutions and Innovation, The Research Institute at Nationwide Children’s Hospital

In questo articolo

Sommario

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Qui descriviamo un protocollo che utilizza lo strumento di generazione di ipotesi di riposizionamento dei farmaci basato sul web: "RE:fine Drugs." Questo protocollo può essere modificato in base alle preferenze dell'utente a livello del tipo di query (gene, farmaco o malattia) e/o della gamma di opzioni avanzate disponibili.

Abstract

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

La promessa del riposizionamento dei farmaci è che i farmaci esistenti possono essere utilizzati per nuove indicazioni di malattie al fine di ridurre gli alti costi e i tempi per l'approvazione. L'obiettivo dei metodi computazionali per il riposizionamento dei farmaci è quello di consentire soluzioni per la scoperta di farmaci più sicura, economica e veloce. A tal fine, abbiamo sviluppato un nuovo metodo che integra i dati genetici e clinici del fenotipo provenienti da studi GWAS e PheWAS su larga scala con informazioni dettagliate sui farmaci sul concetto di triadi transitive farmaco-gene-malattia. Abbiamo creato "RE:fine Drugs", una dashboard interattiva disponibile gratuitamente che automatizza le ricerche basate su geni, malattie e farmaci per identificare i candidati al riposizionamento dei farmaci. Questo strumento basato sul Web supporta un'interfaccia intuitiva che include una serie di opzioni avanzate di ricerca ed esportazione. I risultati possono essere classificati in una varietà di modi, tra cui, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, il supporto della letteratura biomedica, la forza e la significatività statistica delle associazioni GWAS e/o PheWAS, le indicazioni di malattia e i bersagli farmacologici molecolari. Qui forniamo un protocollo che illustra le funzionalità disponibili nel sistema "RE:fine Drugs" ed esplora le diverse opzioni avanzate attraverso un caso di studio.

Introduzione

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

I processi costosi e inefficienti associati approcci scoperta di nuovi farmaci tradizionali, tra cui farmaci ad alto rendimento e lo screening composto di piombo, stanno contribuendo a ritardi nel tradurre le scoperte della ricerca in terapie per i pazienti 1,2. Una media di 1 miliardo di dollari USA e 15-20 anni è necessario per portare un nuovo farmaco da banco al capezzale 3. Inoltre, il 52% dei farmaci sicuro durante lo sviluppo nella fase 1 studi clinici, e solo il 25% di composti che entrano fase 2 procedere in piena fase 3 studi clinici 4. L'obiettivo di riproposizione di droga o di riposizionamento della droga è quello di rinnovare la droga falliti e / o trovare nuovi indicazioni per farmaci approvati al fine di fornire nuove terapie per i pazienti più velocemente e con un tasso di successo più elevato. Repurposing farmaco può diminuire la timeline per rendere disponibili i farmaci per l'uso in pazienti di 3-12 anni 5. applicazioni mediche importanti per riutilizzo farmaci comprendono: malattie con Prognos poveriè e bassi tassi di sopravvivenza, malattie resistenti ai farmaci, aree di ricerca di malattia sottofinanziati e popolazioni di pazienti povere e svantaggiate.

Computazionale riuso farmaco è definita come il processo di progettazione e validazione flussi di lavoro automatizzati che possono generare ipotesi per nuove indicazioni di un farmaco candidato 6. Esistenti droga riproporre metodi computazionali sono stati classificati target-based,,, a base di rete basata sulla conoscenza basato su signature, e sulla base mirati meccanismo, e possono essere orientati dal gene, malattie o farmaci prospettive. Inoltre, approcci computazionali possono ulteriormente accelerare esperimenti di validazione proof-of-concept e studi clinici su piccola scala per i candidati di droga riproposto 7. Abbiamo già riferito su "RE: Drugs fine", uno strumento basato sul web interattivo liberamente disponibile per il farmaco riproporre generazione di ipotesi basate sulla teoria transitiva di farmaco-gene-malattia rapporti 8. Il g complessivaOAL di questo metodo è quello di integrare sistematicamente diversi tipi di droga, genetici e clinici dati per consentire di droga riproporre per gli utenti provenienti da diverse comunità, tra clinica, l'industria e le comunità normativi. I metodi fondamentali di questo sistema sono stati precedentemente segnalato per l'uso di studio genome-wide Association (GWAS) ei dati di studio a livello di associazione Phenome (PheWAS) nella droga la riallocazione delle ricerche 9,10. La nuova combinazione di questi tipi di dati distingue la nostra webtool da altri metodi di obiettivi 6,11.

Il RE: multa sistema di farmaci attualmente contiene 60,911 droga riproporre ipotesi che coprono 916 farmaci, 567 geni e 1.770 malattie. Il webtool fornisce un'interfaccia user-friendly per i ricercatori a cercare in modo interattivo droga ipotesi riutilizzo e definire la loro priorità in base a criteri diversi. Per esempio, gli utenti possono filtrare ipotesi riproporre farmaco con supporto nella letteratura biomedica e studi clinici databaSE, significativi valori di p, odds ratio di associazione o da indicazioni specifiche. L'unico requisito per questo sistema è l'accesso a Internet.

Protocollo

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

1. Con avvio di query da Gene, droga o malattie Termini

  1. Accedere alla homepage "RE: Drugs sottili" al seguente link: http://drug-repurposing.nationwidechildrens.org. Iniziare inserendo un termine di ricerca nella barra di ricerca da una delle seguenti tre categorie: farmaci (nome generico del farmaco), la malattia (nuova indicazione di malattia) o gene (HGNC simbolo ufficiale del gene).
  2. Filtrare la funzione di barra di ricerca per includere solo "Droga Nome", "nuova malattia indicazione", "Gene Simbolo" o "Tutte le" categorie. La barra di ricerca include una funzione di auto-fill per le voci di query.
  3. Mettere in una parola chiave, e clicca sul pulsante "Cerca". Ordinare la tabella dei risultati per una delle seguenti colonne: "Drug", "Indicazione registrato", "P-Value", "P-valore regolato", "Odds Ratio", "Studio", "nuova indicazione", "Drug Indicazione banca "," # di Medline Abstracts "," # di CliRegistro Trial nica "," potenziale "," SNP "," Gene "o" azione ".
  4. Passare l'opzione di ricerca avanzata al fine di abilitare la funzione informazione sulla droga. Fare clic sull'icona nella colonna "Info" per un particolare farmaco. Osservare una pagina che elenca il tutte le relative informazioni tra cui p-value per l'associazione, Nome della malattia, nome del farmaco, i dettagli Gene (NCBI collegamento Gene) e dettagli della droga (drugbank link).

2. Esplorazione di opzioni avanzate

  1. Fare clic sul pulsante "Avanzate" si trova sul lato destro della pagina, e diverse opzioni per affinare ulteriormente i risultati sono forniti. Le opzioni di ricerca avanzate includono modifiche al seguente: droga, associazione, la malattia, il potenziale, gene e l'azione.
  2. Esporta risultati tabelle cliccando sul pulsante "Esporta" sul lato destro della pagina. Fare clic sul pulsante "Semplice", al fine di abbassare la finestra di ricerca avanzata.
  3. Sotto l'opzione scheda "droga" avanzata, specificare una particolare indicazione di droga o un nome ulteriore farmaco per filtrare i risultati.
  4. Nella scheda "associazione", filtrare i risultati per il livello di significatività P-valore, rettificato P-valore con FDR, dimensione dell'effetto (Odds Ratio), e / o di studio di tipo (GWAS, PheWAS o entrambi).
  5. Nella scheda "malattia", specificare una certa descrizione malattia per il nuovo uso previsto.
  6. Nella scheda "potenziale", filtrare i risultati in base a uno dei seguenti criteri: (i) se l'indicazione della droga è contenuto nel database drugbank, (ii) il numero di abstract di Medline con co-occorrenza del farmaco e la malattia, ( iii) il numero di voci del database ClinicalTrials.gov con co-occorrenza del farmaco e la malattia e (iv) Repurposing potenziale.
    NOTA: L'opzione potenziale Repurposing descrive la novità della scoperta: (i) noto: relazione esiste già nel database drugbank, (ii) Fortemente sostenuta: Un supporto sia in Registro di sperimentazione clinica e gli abstract di Medline, (iii) Probabile: un certo supporto in entrambi registro studio clinico o gli abstract di Medline e (iv) Novel: nessuna evidenza nel registro studio clinico né in abstract di Medline.
  7. Nella scheda "gene", inserire un identificativo di SNP o Gene simbolo di filtrare i risultati in base specifici geni bersaglio di droga.
  8. Nella scheda "azione", specificare il tipo di azione dei farmaci contro il bersaglio della droga (s), tra agonisti, antagonisti, altro, sconosciuto o tutti (fonte: banca dati drugbank).

Risultati

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

In questo esempio, il gene "IL2RB" è stato inserito come una query basato sui geni, ed è stato automaticamente riconosciuto come tale dalla funzione di auto-fill (Figura 1). I riallocazione ipotesi dodici droga per il gene IL2RB vengono restituiti, come mostrato nella Figura 2. Pagina di informazioni dettagliate per una particolare ipotesi repurposing di droga, "daclizumab" in questo caso, è fornito dalla colonna "Info" (Figura 3). I risultati sono stati filtrati nella scheda farmaco era di tutti i risultati corrispondenti al farmaco "daclizumab", come mostrato nella figura 4. La Figura 5 mostra solo quei farmaci con un'indicazione noto per il termine malattia "trapianto" (fonte: banca dati drugbank). La scheda associazione permette all'utente di filtrare i rapporti SNP-fenotipo di significatività statistica (P-value) e le dimensioni effetto genetico (odds ratio), definito come il rapporto tra le probabilità di presence della malattia in individui con un genotipo specifico (SNP allele) sopra le probabilità di presenza della malattia in individui senza l'allele SNP. La Figura 6 mostra i risultati filtrati nella scheda associazione all'interno della gamma P-valore dello 0,000001 0.05. La figura 7 mostra ipotesi riproporre farmaci specifici per "asma" sulla base delle nuove indicazioni che abbiamo trovato in studio. Figura 8 mostra i risultati nella scheda potenziale per filtrare per un numero minimo di 5 abstracts Medline contenenti un co-occorrenza di termini droga e malattie. In questo esempio, tutti i farmaci risultati nella scheda gene sono mirati per il gene "IL2RB", corrispondente al termine query originale (Figura 9). Infine, la figura 10 mostra risultati filtrati nella scheda "azione" per riportare tutti i farmaci che agiscono come agonisti sul gene IL2RB.

figure-results-1 Figura 1: RE: I farmaci pregiati del cruscotto interattivo homepage. Gli utenti possono iniziare una query inserendo un nome del farmaco, nuova indicazione malattia o il simbolo del gene. I collegamenti sono previste anche per i giornali di riferimento GWAS e PheWAS che descrivono le metodologie per la generazione di ipotesi riuso di droga. Clicca qui per vedere una versione più grande di questa figura.

figure-results-2
Figura 2: funzione Auto-fill per le voci di query. Come esempio, il termine di ricerca gene "IL2RB" è stata automaticamente riconosciuta come termine gene. Clicca qui per vedere una versione più grande di questa figura.


Figura 3: Drug riproporre tabella dei risultati prodotta da una query gene-based (ad esempio, IL2RB). Dodici droga riproporre ipotesi per il gene IL2RB vengono prodotte. Clicca qui per vedere una versione più grande di questa figura.

figure-results-3
Figura 4: foglio di informazione per i singoli farmaci da pagina dei risultati. Cliccando sull'icona nella colonna "Info" sono riportate le informazioni dettagliate per il daclizumab droga. Clicca qui per vedere una versione più grande di questa figura.


Figura 5: opzione di ricerca avanzata nella scheda di droga per filtrare da un farmaco specifico. In questo esempio, tre risultati sono mostrati per il daclizumab droga. Clicca qui per vedere una versione più grande di questa figura.

figure-results-4
Figura 6: opzione di ricerca avanzata nella scheda di droga per filtrare da un'indicazione specifica malattia dal database drugbank. Tutti i farmaci a indicazione noto per la malattia termine "trapianto" sono mostrate. Clicca qui per vedere una versione più grande di questa figura.


Figura 7: opzione di ricerca avanzata nella scheda associazione per filtrare per livello di significatività. In questo caso, sono previsti otto risultati cui associazione significato livello ricade nel campo da P-valore dello 0,000001 0.05. Clicca qui per vedere una versione più grande di questa figura.

figure-results-5
Figura 8: opzione di ricerca avanzata nella scheda malattia per filtrare da un'indicazione specifica malattia abbiamo estratto in questo studio. In questo esempio, quattro risultati sono mostrati per asma come una nuova indicazione utilizzo malattia. Clicca qui per visualizzare un Versi più grandisu questa figura.

figure-results-6
Figura 9: opzione di ricerca avanzata nella scheda potenziale per filtrare da un co-occorrenza di droga e la malattia in termini abstract di Medline. In questo esempio, quattro risultati sono mostrati supportato da un numero minimo di 5 abstracts Medline contenenti un co-occorrenza di termini droga e malattie. Clicca qui per vedere una versione più grande di questa figura.

figure-results-7
Figura 10: opzione di ricerca avanzata nella scheda gene per filtrare da un simbolo specifico gene, in cui tutti i risultati corrispondono al gene IL2RB utilizzato per la query originale. In questo esempio, tutti i farmaci risultatinella scheda gene sono mirati per il gene "IL2RB", corrispondente alla durata query originale. opzione di ricerca avanzata nella scheda azione per filtrare solo da farmaci agonisti. In questo esempio, sei risultati vengono restituiti per tutti i farmaci che agiscono come agonisti sul gene IL2RB. Clicca qui per vedere una versione più grande di questa figura.

Discussione

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Il protocollo qui descritto per la dashboard interattiva di RE:fine Drugs può essere modificato in diversi modi a seconda delle preferenze dell'utente. Questo metodo integra in modo univoco i dati GWAS e PheWAS come un nuovo paradigma alla base della generazione di ipotesi di riposizionamento dei farmaci. In particolare, questo sistema fornisce l'accesso a 52.966 associazioni PheWAS e 7.945 associazioni GWAS con opzioni avanzate per filtrare i risultati in base al tipo di studio, alla dimensione dell'effetto e/o al livello di significatività. Un altro vantaggio di questo metodo rispetto agli strumenti di riposizionamento computazionale dei farmaci esistenti è che le query possono essere effettuate dal punto di vista di farmaci, geni o malattie.

Esistono diverse limitazioni a questo metodo. Attualmente, i dati PheWAS sono limitati alla popolazione di pazienti principalmente adulti provenienti da cinque istituzioni contenute nella rete Electronic Medical Records and Genomics (eMERGE) con un'età media di 69,5 anni e 12 anni. Inoltre, la funzione "potenziale di riutilizzo" utilizza la co-occorrenza di termini di ricerca negli abstract di Medline come uno dei suoi criteri. È noto che i metodi di text mining che utilizzano la co-occorrenza hanno limitazioni rispetto alla struttura sintattica e al bias della letteratura. Pertanto, raccomandiamo di utilizzare questa funzione come punto di partenza per esplorare la potenziale novità e/o le prove a sostegno di specifiche ipotesi di riposizionamento dei farmaci e raccomandare ulteriori indagini nella letteratura biomedica e nei database degli studi clinici.

Le direzioni future per questo lavoro non descritte qui sarebbero quelle di estendere questo database ad ulteriori fonti di dati GWAS e PheWAS non appena saranno disponibili. Sforzi simili per tradurre sistematicamente i risultati di studi GWAS su larga scala in ipotesi di riposizionamento dei farmaci sono stati precedentemente pubblicati 9,13-14. Potrebbe essere utile confrontare questi diversi flussi di lavoro per prevedere i farmaci candidati dai dati GWAS in studi futuri. Inoltre, esistono diversi altri metodi per generare computazionalmente ipotesi di riposizionamento dei farmaci da diverse fonti di dati, tra cui: genomica, trascrittomica, strutture chimiche, profili degli effetti collaterali dei farmaci, come precedentemente riassunto 6,11. I futuri progressi metodologici potrebbero anche includere l'automazione delle previsioni sulle combinazioni di farmaci e la fornitura di informazioni sulla tossicità dei farmaci per guidare gli studi di follow-up per i farmaci candidati.

Inoltre, le ipotesi generate da RE:fine Drugs possono essere ulteriormente convalidate utilizzando cartelle cliniche elettroniche, prima di iniziare gli studi clinici 15. Infine, saranno necessari studi futuri per confrontare questo sistema con altri metodi di riposizionamento dei farmaci basati su target.

Dichiarazioni

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Gli autori dichiarano di non avere interessi finanziari concorrenti.

Ringraziamenti

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Questo lavoro è stato parzialmente supportato dal National Institutes of Health (NIH) Clinical and Translational Science Awards (CTSA) Grant (UL1TR001070) al Center for Clinical and Translational Science (CCTS) dell'Ohio State University e alla National Library Of Medicine con il numero di premio T15LM011270.

Materiali

Elenco dei materiali utilizzati in questo articolo
NomeAziendaNumero di catalogoCommenti
Accedi alla homepage per " RE:fine Drugs" al seguente link: http://drug-repurposing.nationwidechildrens.org. n/an/aL'unico requisito per questo sistema è l'accesso a Internet

Riferimenti

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,
  1. Systematic discovery of multicomponent therapeutics. Proc Natl Acad Sci U S A. 100 (13), 7977-7982 (2003).">Borisy, A. A., et al. Systematic discovery of multicomponent therapeutics. Proc Natl Acad Sci U S A. 100 (13), 7977-7982 (2003).
  2. High-throughput synergy screening identifies microbial metabolites as combination agents for the treatment of fungal infections. Proc Natl Acad Sci U S A. 104 (11), 4606-4611 (2007).">Zhang, L., et al. High-throughput synergy screening identifies microbial metabolites as combination agents for the treatment of fungal infections. Proc Natl Acad Sci U S A. 104 (11), 4606-4611 (2007).
  3. Estimating the cost of new drug development: is it really 802 million dollars? Health Aff (Millwood). 25 (2), 420-428 (2006).">Adams, C. P., Brantner, V. V. Estimating the cost of new drug development: is it really 802 million dollars? Health Aff (Millwood). 25 (2), 420-428 (2006).
  4. Getting pharmaceutical R&D back on target. Nat Chem Biol. 7 (6), 335-339 (2011).">Bunnage, M. E. Getting pharmaceutical R&D back on target. Nat Chem Biol. 7 (6), 335-339 (2011).
  5. Drug repositioning: identifying and developing new uses for existing drugs. Nat Rev Drug Discov. 3 (8), 673-683 (2004).">Ashburn, T. T., Thor, K. B. Drug repositioning: identifying and developing new uses for existing drugs. Nat Rev Drug Discov. 3 (8), 673-683 (2004).
  6. Computational drug repositioning: from data to therapeutics. Clin Pharmacol Ther. 93 (4), 335-341 (2013).">Hurle, M. R., et al. Computational drug repositioning: from data to therapeutics. Clin Pharmacol Ther. 93 (4), 335-341 (2013).
  7. Toward better drug repositioning: prioritizing and integrating existing methods into efficient pipelines. Drug Discov Today. 19 (5), 637-644 (2014).">Jin, G., Wong, S. T. Toward better drug repositioning: prioritizing and integrating existing methods into efficient pipelines. Drug Discov Today. 19 (5), 637-644 (2014).
  8. 34;RE:fine Drugs": An Interactive Dashboard to Access Drug Repurposing Opportunities. Database (Oxford). , (2016).">Moosavinasab, S., et al. 34;RE:fine Drugs": An Interactive Dashboard to Access Drug Repurposing Opportunities. Database (Oxford). , (2016).
  9. Use of genome-wide association studies for cancer research and drug repositioning. PLoS One. 10 (3), e0116477(2015).">Zhang, J., et al. Use of genome-wide association studies for cancer research and drug repositioning. PLoS One. 10 (3), e0116477(2015).
  10. Opportunities for drug repositioning from phenome-wide association studies. Nat Biotechnol. 33 (4), 342-345 (2015).">Rastegar-Mojarad, M., Ye, Z., Kolesar, J. M., Hebbring, S. J., Lin, S. M. Opportunities for drug repositioning from phenome-wide association studies. Nat Biotechnol. 33 (4), 342-345 (2015).
  11. A survey of current trends in computational drug repositioning. Brief Bioinform. 17 (1), 2-12 (2016).">Li, J., et al. A survey of current trends in computational drug repositioning. Brief Bioinform. 17 (1), 2-12 (2016).
  12. Systematic comparison of phenome-wide association study of electronic medical record data and genome-wide association study data. Nat Biotechnol. 31 (12), 1102-1110 (2013).">Denny, J. C., et al. Systematic comparison of phenome-wide association study of electronic medical record data and genome-wide association study data. Nat Biotechnol. 31 (12), 1102-1110 (2013).
  13. Mining drug-disease relationships as a complement to medical genetics-based drug repositioning: Where a recommendation system meets genome-wide association studies. Clin Pharmacol Ther. 97 (5), 451-454 (2015).">Wang, H., et al. Mining drug-disease relationships as a complement to medical genetics-based drug repositioning: Where a recommendation system meets genome-wide association studies. Clin Pharmacol Ther. 97 (5), 451-454 (2015).
  14. Use of genome-wide association studies for drug repositioning. Nat Biotechnol. 30 (4), 317-320 (2012).">Sanseau, P., et al. Use of genome-wide association studies for drug repositioning. Nat Biotechnol. 30 (4), 317-320 (2012).
  15. Validating drug repurposing signals using electronic health records: a case study of metformin associated with reduced cancer mortality. J Am Med Inform Assoc. 22 (1), 179-191 (2015).">Xu, H., et al. Validating drug repurposing signals using electronic health records: a case study of metformin associated with reduced cancer mortality. J Am Med Inform Assoc. 22 (1), 179-191 (2015).

Ristampe e permessi

Richiedi il permesso di riutilizzare il testo o le figure di questo articolo JoVE

Richiedi permesso

Tag

Dati GWASDati PheWASTriadi Gene MalattiaRicerca AvanzataEsportazione dei RisultatiSupporto della LetteraturaSignificativit StatisticaTarget Farmacologici

Articoli correlati